撰文丨王聪线下配资平台
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
肠道微生物群通过产生多种活性代谢物对宿主的疾病和健康有着深远影响。其中一类重要的代谢物是胆汁酸（bile acid，BA），它们在宿主与肠道微生物群之间发挥着关键的信使作用。例如，胆酸（CA）和鹅去氧胆酸（CDCA）等胆汁酸在肝脏中由胆固醇合成，随后进入肠道，在肠道微生物酶的作用下进一步转化为各种复杂的胆汁酸衍生物。
近期的研究表明，胆汁酸的不同修饰形式可作为微生物密码来调控宿主的各种功能。挖掘微生物中的这种多样化的生物活性物质，有助于破译微生物密码，从而为利用其维持和改善人类健康奠定基础。
2025 年 8 月 7 日，北京大学姜长涛教授、来鲁华教授、马明教授、汪锴研究员团队合作（丁勇、罗茜、郭家盛、邢佰颖、林豪禹为共同第一作者），在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Identification of gut microbial bile acid metabolic enzymes via an AI-assisted pipeline 的研究论文。
该研究开发了一种人工智能（AI）辅助工作流程——BEAUT，并预测了超过 60 万种候选胆汁酸代谢酶，并发现了首个具有独特骨架修饰的胆汁酸——3-acetoDCA及其合成酶——ADS，该研究进一步揭示了3-acetoDCA 在人群中广泛存在，并在生理浓度下通过增加乳酸杆菌的丰度来调控肠道微生物群组成。
这些发现极大地拓展了我们对微生物胆汁酸代谢以及微生物胆汁酸化学多样性的认识，并提供了一个颠覆传统范式的新方法，为研究微生物来源代谢物的代谢酶提供了一个可扩展的框架。
随着代谢组学的发展，已鉴定出由不同细菌物种产生的数百种微生物胆汁酸。相比之下，细菌中胆汁酸生物合成途径的鉴定则明显滞后，迄今为止，仅有不到 10 种与细菌胆汁酸相关的酶得到了表征。
微生物胆汁酸的鉴定与其生物合成相关酶之间的巨大差距，极大地限制了工程菌的发展以及相关疾病靶向干预措施的实施。尽管已经生成了大量肠道微生物群的测序数据集，但还没有有效的方法能够从这些数据中挖掘胆汁酸代谢酶。
此外，迄今为止所鉴定出的微生物胆汁酸都在活性官能团（例如羟基和羧基）上进行了修饰。还没有研究探索过胆汁酸在其碳碳骨架类型上是否会发生修饰，而这种修饰可能会产生独特且未被探索过的生物活性。
近年来，随着计算生物学和人工智能（AI）方法的迅速发展，基于算法来破译蛋白质功能极大地加快了对所谓生物“暗物质”的识别。例如，高彩霞团队此前曾在Cell期刊发表论文，借助AlphaFold2的结构预测和结构相似性分析工具，建立了一种基于结构的蛋白质分类策略，并且发现了大量未被报道过的单链脱氨酶，从而提升了碱基编辑器在疾病治疗和农业应用中的实用性。
然而，人工智能（AI）能否挖掘出能对宿主与微生物相互作用中特定代谢物进行修饰的酶，这一问题在很大程度上仍未得到探索。
在这项最新研究中，研究团队开发了一种人工智能（AI）辅助的工作流程，并将其命名为——BEAUT（bile acid enzyme announcer unit tool），用于识别肠道微生物中候选的胆汁酸修饰酶。
BEAUT 利用 Meta 公司开发的蛋白质语言模型ESM-2对蛋白质进行功能感知表示，并使用密集神经网络从宏基因组数据中对胆汁酸代谢酶进行分类。BEAUT 从已知的胆汁酸代谢酶序列以及具有与已知胆汁酸代谢酶相似底物结合口袋的增强序列中学习，从而具备筛选能够修饰胆汁酸的酶的能力。
利用 BEAUT 平台，研究团队从人类肠道微生物组的基因组序列中鉴定出了超过 60 万种潜在的胆汁酸代谢酶。
通过菌株和酶水平的功能验证，研究团队发现了 40 多种未被报道的胆汁酸代谢酶，例如单酸 3-酰化胆汁酸水解酶（MABH），该酶负责单酸 3-酰胆酸（3-acylCA）的水解代谢通路。
该研究还新发现了一类硫胺素二磷酸（ThDP）依赖型胆汁酸代谢酶。该酶可催化生成一种未被报道的骨架修饰型胆汁酸——3-乙酰去氧胆酸（3-acetoDCA），因此将其命名为3-乙酰去氧胆酸合成酶（ADS）。该研究还揭示了 ADS 在形成3-acetoDCA过程中结构基础和催化机制，其中包括一个碳-碳连接反应。
研究团队进一步证明，3-acetoDCA在人类粪便样本中普遍存在，并且在生理浓度下能够通过增加乳酸杆菌的丰度来调控肠道微生物群组成。
该研究的核心发现：
AI 辅助的 BEAUT 平台助力人类微生物胆汁酸代谢酶的挖掘；
肠道细菌通过 MABH 酶降解 3-酰化胆酸；
细菌酶 ADS 产生了一种未被报道过的骨架胆汁酸——3-acetoDCA；
3-acetoDCA 分布广泛，可能介导细菌间的相互作用。
BEAUT 的应用以及未报道的胆汁酸代谢酶的鉴定，极大地拓展了我们对微生物胆汁酸代谢以及微生物胆汁酸化学多样性的认识。传统的研究范式始于代谢物的识别，然后挖掘相关酶，而 BEAUT 则通过直接探索胆汁酸代谢酶，提供了一种自上而下的方法，为研究其他微生物来源代谢物的代谢酶提供了一个可扩展的框架。
值得一提的是，这篇Cell论文是姜长涛教授 2025 年作为通讯作者发表的第 5 篇Cell、Nature、Science正刊论文。
2025 年 5 月 29 日，姜长涛团队等在Cell期刊发表了题为：A microbial amino-acid-conjugated bile acid, tryptophan-cholic acid, improves glucose homeostasis via the orphan receptor MRGPRE 的研究论文【2】。
该研究发现了一种新型胆汁酸受体——MRGPRE，能够被肠道细菌来源的氨基酸结合型胆汁酸——色氨酸胆酸（Trp-CA）特异性激活，揭示了 Trp-CA 发挥血糖调控的作用和机制，深入解析了 Trp-CA 激活 MRGPRE 通过 β-arrestin-1-ALDOA 磷酸化促进 GLP-1 分泌的新机制。这项研究为新型菌源胆汁酸功能以及作用机制的解析提供了新范式，也为2 型糖尿病等代谢疾病的药物开发提供了新靶点和新策略。
2025 年 5 月 2 日，姜长涛团队等在Science期刊发表了题为：A symbiotic filamentous gut fungus ameliorates MASH via a secondary metabolite—CerS6—ceramide axis的研究论文【3】。
该研究构建了基于真菌分离芯片（FiChip）的肠道真菌原位培养及共生性评价系统——FOCUS-G，发现了适应宿主结肠中厌氧环境的肠道共生丝状真菌——嗅镰刀菌（Fusarium foetens）。基于团队前期建立的与宿主代谢相关的酶活筛选系统，研究团队发现嗅镰刀菌显著抑制肠源神经酰胺合成的关键酶——神经酰胺合成酶 CerS6 的活性，降低肠和循环神经酰胺含量，显著改善小鼠的 MASH 表型。进一步，研究团队利用多种色谱及光谱技术对嗅镰刀菌进行了基于活性筛选的代谢产物分离及结构鉴定，最终确定聚酮类化合物 FF-C1 是抑制肠 CerS6 活性的关键菌源成分，并解析了 FF-C1 对 CerS6 的抑制机制。
2025年 3 月 13 日，姜长涛团队等在Science期刊发表了题为：Metabolic signaling of ceramides through the FPR2 receptor inhibits adipocyte thermogenesis 的研究论文【4】。
该研究鉴定出脂肪细胞中的神经酰胺膜受体——FPR2，系统阐明了神经酰胺-FPR2 信号轴调控脂肪产热的作用机制，揭示了 FPR2 特异性识别神经酰胺的分子机制。这项工作不仅为深入理解神经酰胺的生物学功能提供了全新视角，更为代谢性疾病的靶向治疗开辟了新的研究方向。
2025 年 3 月 6 日，姜长涛团队等在Nature期刊发表了题为：Sensing ceramides by CYSLTR2 and P2RY6 to aggravate atherosclerosis 的研究论文 【5】 。
该研究首次鉴定了神经酰胺的内源性受体——CYSLTR2和P2RY6，阐明了神经酰胺加重动脉粥样硬化的作用及分子机制，解析了神经酰胺-CYSLTR2 复合物结构。结合临床队列，发现慢性肾病（CKD）患者血中神经酰胺水平升高，其水平与冠心病严重程度正相关。这一发现为破解脂质残余风险提供了新的路径，靶向神经酰胺受体或将成为破局关键。
论文链接：
1. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00806-2
2. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00560-4
3. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp5540
4. https://www.science.org/doi/10.1126/science.ado4188
5. https://www.nature.com/articles/s41586-025-08792-8
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